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Jan 02, 2024

嚢胞性線維症: 呼吸器症状の管理とモニタリング

Michael Dooney e Nicola Shaw Shutterstock.com Dopo aver letto questo articolo:

によるマイケル・ドゥーニー&ニコラ・ショー

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嚢胞性線維症（CF）は、英国で約 10,900 人、出生 2,500 人に 1 人が罹患している遺伝性の慢性多系統疾患です。 CF は寿命を制限します。 CFを持って生まれた人の予測生存期間の中央値は53.3年です[1]。 これは、CF 膜貫通コンダクタンス調節因子 (CFTR) 遺伝子の変異によって引き起こされます。 CFTR タンパク質を介した細胞内外への塩化物イオンの輸送は、気道や消化器系などの器官や組織に保護コーティングを提供する、自由に流れる粘液の生成に必要な水の移動を調節します (図 1 を参照)。 [2,3] 。 脱水とその後の気道表面の粘稠な粘液は、粘液の蓄積、気道の閉塞、感染、炎症を引き起こし、肺機能の喪失、入院、生活の質の低下、死亡につながる可能性があります[4-6]。 この疾患のその他の症状には、膵臓機能不全、CF 関連糖尿病、消化機能不全、肝不全、慢性副鼻腔感染症、骨疾患、成長異常、男性不妊、女性生殖能力低下などが含まれます。

製薬ジャーナル

CFTR機能不全の症状を管理するための治療は必要ですが、その計画は複雑で時間がかかり、生涯にわたるものです[9,10]。 さらに、胸部理学療法、運動、気道確保、高カロリーの食事などの非薬物療法が毎日必要になる場合があります[11]。

この記事では、呼吸器症状の薬理学的管理の概要を説明し、CF 患者が投薬計画から最大限の利益を得られるようにするために提供されるべきサポートに焦点を当てます。

過去 10 年にわたり、CFTR モジュレーターとして知られる変異特異的治療法 (例、ivacaftor、ivacaftor + lumacaftor、ivacaftor + tezacaftor および elexacaftor + ivacaftor + tezacaftor) の開発は、CF の治療における画期的な進歩を表しています。 このクラスの薬剤は、CFTR機能不全のベースライン欠陥を修正し、上皮を通過するナトリウムと塩化物の輸送を改善します[12,13]。 CFTR 調節因子は、かなりの数の CF 患者の肺機能、栄養状態、疾患の安定化を改善することが示されています [14,15]。

CFTR モジュレーターはゲノム薬理学療法であり、その正しい使用には、安全性と有効性を確保するために遺伝子型決定とゲノム検査の解釈が必要です。 したがって、治療を開始する前に、一般的な原因となる CF バリアントの DNA パネルがまだ入手可能でない場合は入手する必要があります。 CFTR 調節因子は CFTR 遺伝子の特定の変異体に対して認可され、資金提供されているため、これは非常に重要です [16,17]。 治療の対象となる場合は、治療を検討する理由についてCF患者およびその家族と話し合う必要があります。 治療への期待、最適な薬の服用方法、どのような副作用が発生する可能性があるか、必要なモニタリングについても話し合い、書面による情報で裏付ける必要があります。 CF患者とその家族が不明な点について話し合ったり、質問したりする機会も奨励されるべきです[17]。

治療を開始する前に、補完療法や代替療法を含む詳細な病歴を調べ、薬物相互作用をチェックする必要があります。 CFTRモジュレーターはCYP3Aシステムを介して代謝され、このシステムの阻害剤または誘導剤はそれぞれ薬物の血漿レベルの増加または減少を引き起こす可能性があり、用量の調整が必要になる場合があります[18]。 重度の肝疾患患者には用量調整も必要です[18]。

CFTRモジュレーターは粘液粘度を低下させ、毛様体の拍動周波数と粘液線毛輸送を増加させることが示されているため、一部の患者は治療開始時に「喀痰排出」と呼ばれる喀痰産生の増加を経験します[19]。 頭痛、胃腸症状、発疹などの一時的な副作用は、通常、用量を減らすか治療を中断すると解消します。 不眠症、不安、メンタルヘルスの悪化などの予期せぬ副作用が、市販後の調査で報告されています[20,21]。 患者が治療を続ける場合には、個々の患者ベースでの慎重な管理が必要です [21] 。

CFTR モジュレーター療法の開始は複雑な性質を持っているため、有効性と望ましくない副作用のモニタリング、CFTR モジュレーターの継続的な処方と提供（在宅ケアによる）は、専門の CF チームによってのみ行われるべきです[16]。

CFTR モジュレーターの臨床的影響に関する詳細は、「CFTR モジュレーター療法展開の臨床的影響」[22] を参照してください。

CF患者の肺には粘性のある粘液が特徴的であるため、呼吸器感染症がより一般的です[23]。 気道表面自体ではなく、粘液輸送の障害と気道表面への粘液付着、および気道表面上のこれらの部位が主な感染部位となります(23)。 感染は過度の無効な炎症反応を誘発し、過剰な粘液凝集の一因となり、感染と炎症の慢性サイクルが開始され、その結果、気道の構造的完全性が損傷され、気管支拡張症の発症につながります。 CF患者では気道の感染が生後数週間で始まります[24]。

CF の一般的な病原体の一部には、メチシリン感受性 (MSSA) とメチシリン耐性 (MRSA) の両方である黄色ブドウ球菌、緑膿菌 (PA)、バークホルデリア セパシア コンプレックス (BCC)、非結核性抗酸菌症 (NTM) などがあります。[1] NTM の亜種である Mycobacterium abscessus complex は、肺機能の最も急速な低下に関連しています。 グラム陰性菌のうち、BCC は PA に比べて悪い転帰と関連していますが、種間変動がいくつかあります [25] 。 MRSAの慢性感染も肺機能のより急速な低下と関連しているが、健康な集団では保菌率が高いため、真の感染と定着を区別するのが課題であるため、MSSAの影響についてはまだ議論が続いている [26,27] 。 抗生物質は、CF における呼吸器感染症の予防、根絶、または制御に使用されます。 このような状況で効果的な抗生物質を迅速に使用することが、ここ数十年に見られる呼吸器疾患の減少と寿命の増加の主な理由となっています [24] 。

診断時に、CFの乳児には、MSSAによる感染を防ぐために、フルクロキサシリンなどの狭いスペクトルの抗生物質の投与を3歳まで開始することができますが、適切とみなされる場合は6歳まで延長することができます。 [24] 。 フルクロキサシリンによる長期治療により、CF においてより問題となる病原体である PA の感染率が増加する可能性があるという報告があります。 ただし、現時点ではこれを裏付ける証拠はありません[28]。

「CF START: 嚢胞性線維症のランダム化登録試験」は、PA 感染症の素因を含む、乳児における長期の抗生物質治療の安全性と有効性を調査する進行中の臨床試験です。 治験データが入手できないため、成人に対する予防的フルクロキサシリンの推奨はありません。 ただし、MSSAが頻繁に増殖し、これらの増殖が肺機能に影響を与えている、および/または肺の増悪を引き起こしていると考えられているCFの成人に使用されます[30]。 これは、2022年9月に発行された「英国CFレジストリ2021年年次データ報告書」によって強調されており、成人の11%が長期予防用フルクロキサシリンを処方されていることが示されました[1]。

CFでは長期マクロライドが一般的に使用されます。アジスロマイシンは16歳以上のCF患者の56%に処方されています[1]。 興味深いことに、マクロライドは抗菌作用ではなく、抗炎症作用のために使用されています。 しかし、この抗炎症作用の正確なメカニズムは不明です。 アジスロマイシンの長期投与は、肺機能を改善し、肺悪化の頻度を減らすことが示されています[31]。 最適な投与量については意見が一致しておらず、1 日あたりの低用量を好む施設もあれば、週 3 回の高用量を好む施設もあります。 アジスロマイシンは通常、PA に感染した CF 患者に投与され、その効果の証拠のほとんどはこのグループにあります。 ただし、PAの感染状態に関係なく効果があることも証明されています[24]。 現在の推奨事項では、肺機能が悪化している、および/または肺の増悪を繰り返しているCF患者にはアジスロマイシンを考慮すべきである[32]。

これらは CF において 2 つの役割を果たします。 まず、喀痰培養で新たに分離された後、病原体を根絶する試みの際に使用されます。 第二に、それらは慢性感染が確立された場合の慢性抑制療法として使用されます。 噴霧吸入抗生物質は、最も一般的な CF 病原体である PA の治療に主に使用されますが、BCC や NTM などの他の病原体の治療にも使用されます。

現在、英国では CF における PA 感染症に対して認可された噴霧または吸入抗生物質として 4 つの抗生物質が利用可能です。 トブラマイシン（噴霧および吸入）[36-39]。 アズトレオナム（噴霧） [40] ; およびレボフロキサシン（噴霧）[41]。

喀痰培養などで新たに同定された PA 分離後の噴霧抗生物質の早期投与は、PA による慢性感染のリスクを大幅に軽減することが示されています[42]。 慢性感染症は予後不良と肺機能のより急速な低下に関連しています[29]。 PAが新たに分離された後、臨床チームは除菌療法を処方します。 レジメン効率に関するデータが限られているため、根絶プロトコルはセンターごとに異なります [42] 。 ヨーロッパCF協会のベストプラクティスガイドラインは現在、この適応症に対して、経口シプロフロキサシンと併用して最長3ヶ月間のコリスチメートの噴霧、または1ヶ月間のトブラマイシンの噴霧を推奨しています[43]。 根絶への最初の試みが失敗し、治療後の喀痰監視中に PA がさらに増加し​​た場合には、慢性感染を防ぐことが重要であるため、さらなる努力が行われます。 これには通常、最初の試みでは使用されなかった噴霧抗生物質を経口シプロフロキサシンと組み合わせて使用​​することが含まれます。 噴霧抗生物質と経口シプロフロキサシンをさらに投与する前に、2 週間の IV 抗生物質コースを使用することもできます。

すべての PA 根絶の試みが失敗した場合、患者はこの病原体に慢性的に感染していると分類されます。 治療の目標は、病原体を抑制して慢性呼吸器感染症に関連する症状を改善し、肺の増悪の頻度を減らし、それに伴う肺機能の低下を遅らせることに移行します。 PA の慢性感染症には、噴霧および吸入抗生物質が日常的に使用されます。 図 2 は、現在の治療経路を説明しています [44,45]。

製薬ジャーナル

コリスチメートのみが継続使用が認可されているのに対し、トブラマイシン、アズトレオナム、レボフロキサシンは隔月ベースでの使用が認可されている[33-41]。 これは、CFにおける慢性PAに対するトブラマイシンの最初の臨床試験がこの隔月投与戦略を使用して行われ、同じ適応症に対するアズトレオナムとレボフロキサシンの臨床試験が同じ投与戦略に従っていたためである[46-48]。 ほとんどの施設では、継続的な治療を確保するために、最初の抗生物質の投与を中止した月に 2 番目の抗生物質を処方しますが、これは耐性、服薬遵守、患者の好みによって異なります。 コリスチメートとトブラマイシンは乾燥粉末吸入器として提供されており、噴霧と比較して治療時間が短縮されるため、一部のCF患者に好まれています。 ただし、これらの製剤の使用者の中には空咳を発症する人もいます[49]。 噴霧されたアズトレオナムとレボフロキサシンは、その使用を裏付けるデータがないため、根絶目的には現在推奨されていません。

CF では噴霧治療は特に負担がかかりますが、i-neb (Philips) や e-Flow (Pari) などのネブライザーは、この負担を可能な限り最小限に抑えるために治療時間を大幅に短縮します[11]。

CF 患者は、肺の増悪として知られる症状の一時的な再燃を経験することがあります。 肺増悪の正確な病因と病気を引き起こす根本的な生物学的メカニズムはほとんど理解されていません[50]。 これらのエピソードは通常、次の症状の組み合わせに関連しています。

どのような症状の変化が肺の増悪と定義されるかについては統一見解はなく、症状は軽度から重度まで多岐にわたります [51] 。 したがって、治療の開始は、症状の詳細な病歴と、肺機能、体重、血液検査などの客観的尺度の評価、およびCF患者との話し合いに基づいて行われるべきです。 軽度の増悪は、IV 治療の必要性を回避するために経口抗生物質で治療できますが、より重度の増悪は IV 抗生物質による治療が必要になります [24] 。 これは重症度や患者の希望に応じて、自宅でも病院でも行うことができます。 在宅 IV 抗生物質は、患者、または子供の場合は親族/介護者が、適切な家庭環境で IV 薬を投与するために CF 専門看護師によって訓練および評価を受けている場合にのみ適応されます [24]。 在宅静注抗生物質を投与している人はCFの専門看護師からのサポートが受けられるべきであり、専門の理学療法など、入院中に利用できる他のケアの側面が治療計画の一部として組み込まれていることを確認するための治療計画が立てられるべきである。治療[24,43]。 ホームケア会社が提供するものなど、事前に調製された IV 抗生物質が望ましいですが、患者が自宅で IV 抗生物質を再調製する必要があります [24]。

実証的治療は喀痰培養歴に基づいて開始され、既知の慢性病原体を標的とする治療が行われます。 呼吸器サンプル、理想的には喀痰ですが、咳綿棒でも十分であり、診療所を訪れるたびに採取する必要があります [24] 。 これは抗菌治療を開始する前に取得する必要があり、その結果は、患者が選択した経験的治療に適切に反応しない場合や将来の増悪に対する将来の決定に情報を提供することができます[24]。

抗菌薬感受性試験 (AST) の役割は、CF において議論の余地があります。 ASTは感染症治療の基礎ですが、ほとんどの研究ではASTと臨床反応との関係は示されていません[52]。 したがって、報告された感受性パターンはガイドとして機能する可能性がありますが、感受性パターンと臨床反応が一致しない可能性があることに注意する必要があり、したがってすべての治療決定を情報として感受性パターンに依存すべきではありません [24] 。 感受性パターンに関係なく、以前の増悪に対して投与されたときに患者が良好に反応した IV 抗生物質の組み合わせが優先される場合があります [24]。

肺増悪の場合、経口抗生物質と点滴抗生物質による治療コースは通常 2 週間です。 2 種類の IV 抗生物質による併用治療は日常的に行われており、通常は広域スペクトルのベータラクタム（セフタジジム、ピペラシリン タゾバクタム、メロペネムなど）とアミノグリコシド（ゲンタマイシンより腎毒性が低く、PA に対して効果が高いトブラマイシンなど）を併用します。潜在的な抗菌相乗効果の利点[53,54]。 体系的レビューからの証拠は、PA のような病原体を治療する場合、併用療法は単独療法に比べて耐性を誘発する可能性が低いことを示唆しています [24]。 CFで使用される抗生物質の用量は通常、非CF集団よりも多くなります。CF患者ではクリアランスの増加などの薬物動態の違いが観察されているため、これは特にβ-ラクタムとアミノグリコシドに当てはまります[55]。 古い研究では、CFの人は除脂肪体重が比較的高いため、健康な対照者と比較して分布量が多いと報告されていますが、CFでは体重と栄養状態が改善しているため、これはそれほど関連性がありません[55]。

抗菌薬耐性（AMR）は CF において非常に問題となっており、観察された多くの病原体には固有の耐性が存在します。 たとえば、PAはほぼすべての経口抗生物質に耐性があり、PAに対する活性が認められるのはフルオロキノロンとクロラムフェニコールのみですが、CFではシプロフロキサシンが選択されるフルオロキノロンです[24,56]。 BCC、NTM、Achromobacter sp.などの病原体。 そして、Stenotrophomas maltophilia は本質的に多剤耐性を示す可能性があります。 獲得耐性は突然変異または水平遺伝子伝達のいずれかによって発生する可能性があり、PA におけるフルオロキノロン耐性は後天性 AMR の一例です [57]。

PAによるバイオフィルムの形成など、適応型AMRメカニズムも観察されています[58]。 バイオフィルムは、表面上で互いに付着し、自己生成する細胞外マトリックス内に埋め込まれた微生物の集合体です [58] 。 バイオフィルム内の細菌は、細胞外マトリックスが抗生物質の浸透を遅らせ、バイオフィルム内の微小環境の変化により細菌の増殖が遅くなり、抗生物質の取り込みが減少し、多剤耐性持続細胞が形成される可能性があるため、本質的に抗菌薬に対する耐性が高くなります[58]。 AMR メカニズムが組み合わさることは、感染した病原体が以前に使用された抗菌薬による治療にますます耐性を持つようになるため、時間の経過とともに CF の慢性感染症を従来の治療法で治療することが難しくなる可能性があることを意味します。 これが発生した場合、セフトロザン/タゾバクタムやセフタジジム/アビバクタムなどの新世代のベータ-ラクタム/ベータ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの使用が検討されます[59]。

CF の特徴である肺の炎症にもかかわらず、肺増悪の治療にコルチコステロイドは日常的に使用されていません。 これは、有益性の証拠が限られているためであり、現在のコンセンサス文書では、より多くのデータが利用可能になるまで肺増悪に対する日常的な使用を控えるよう勧告していることを意味します [60] 。 さらに、それぞれ2021年と2023年に発表され、小児集団を対象に完了した2つの研究では、コルチコステロイド使用の利点は示されていない[61,62]。 ただし、CF患者の中には、増悪中に急性の重度の胸部圧迫感または喘鳴が存在する場合、コルチコステロイドの短期間の投与で利益が得られる場合があることに留意されたい [60,63] 。

CF 患者は、肺を粘液から守るために、気道浄化技術を少なくとも毎日実行する必要があります。 気道確保技術にはさまざまなものがあり、支援や器具の必要性、コストが異なります。 理学療法の技術には次のようなものがあります。

2019年のコクランレビューの結果では、ある気道確保技術の使用を他の技術よりも支持する証拠はほとんどないことが示されました。 したがって、CF患者は、快適さ、利便性、柔軟性、実用性、コストなどの多くの要素を考慮した後、自分のニーズに最も適した気道確保技術を選択する必要があります [65] 。 この決定は、各個人に最適なテクニックを正確に特定し、選択したモダリティの有効性を評価するのに最適な立場にある CF 専門の理学療法士によって指導される必要があります。

粘液溶解薬は、喀痰の排出を助ける気道クリアランスの有用なアジュバントです。 これらは CF 喀痰の粘度を低下させ、選択した気道確保技術と組み合わせて喀痰の排出を容易にします。 CF に含まれるすべての粘液溶解薬は、肺機能を改善し、肺の増悪の数を減らすことが示されています。 ただし、NICEは第一選択治療としてドルナーゼアルファを推奨しています[32,66-68]。

ドルナーゼ アルファは、喀痰中の細胞外 DNA を切断することによって喀痰の粘度を低下させる天然に存在する酵素です [69]。 これは噴霧治療であり、1 日 1 回の投与で最も効果が得られますが、必要に応じて 1 日 2 回に増やすこともできます。 投与頻度の増加は、非経口抗生物質を必要とする肺悪化のリスクの減少と関連している[70]。

浸透圧性粘液溶解薬である高張食塩水は、CF で選択される第 2 選択の粘液溶解薬です [32]。 単独で使用することも、ドルナーゼ アルファと組み合わせて使用​​することもでき、噴霧も可能です[32]。 3 ～ 7% の範囲でさまざまな強度が利用可能であり、CF チームは個人に最も許容できる強度を処方します。 吸入用マンニトール乾燥粉末は浸透圧性粘液溶解薬でもあり、ドルナーゼアルファに耐性がない、またはドルナーゼアルファに反応せず、高張食塩水に耐性がない患者に使用できます[32]。

非常に効果的なCFTR調節因子が広く使用されて以来、進行した肺疾患を患っている人であっても、喀痰の量が大幅に減少しました[71]。 このため、粘液溶解薬が依然として同じ効果をもたらすかどうかという疑問が生じています。 現在進行中の試験では、CFTR調節因子を服用している患者において粘液溶解薬を安全に中止できるかどうかが調査されている。 2022年の「SIMPLIFY」試験では、6週間後に治療を中止した患者と治療を継続した患者の肺機能に有意な差はなかったと報告された。 ただし、そのような治療を中止した場合の長期的な影響はまだ不明です[72]。 「CF STORM」は、このコホートにおける粘液溶解薬の中止の影響を12か月にわたって評価しています[73]。

CF 患者の肺機能は、来院のたびにモニタリングする必要があります。 現在の推奨事項では、臨床検査の頻度はその人の臨床状態に基づくべきであるが、子供と若者は少なくとも8週間ごと、成人は3か月ごとに検査を受ける必要がある[32]。 これらの推奨事項は、英国で CFTR 変調器が広く使用される前に作成されたものであることに注意してください。 各レビューでは、次のことを完了する必要があります[32,74]。

喀痰は微生物学的スクリーニングに好ましいサンプルです[32]。 それらは、自然発生的に、または喀痰の排出を助けるために高張食塩水を噴霧することを含む誘発喀痰法によって得ることができる[75]。 使用できる他の呼吸器分泌物サンプルには、咳拭い液、鼻咽頭吸引液 (NPA) および気管支肺胞洗浄液 (BAL) が含まれます [32,74]。 喀痰は咳拭い液やNPAよりも呼吸器病原体の検出に効果的であることが示されており、気管支鏡検査を必要とするBALよりも採取の侵襲性が大幅に低いため、喀痰が好ましい[76,77]。

呼吸器系に対するCFTR機能不全の影響を管理するための薬理学的治療計画は複雑であり、有効性と望ましくない影響を注意深く監視する必要があります。 この療法は時間がかかり、生涯にわたるものであり、患者の生活の質に大きな影響を与えます[10]。 しかし、薬局の専門家は、安全かつ効果的な方法で最大限の利益が得られるようにサポートやアドバイスを提供できる立場にあります。

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